Description
Das Buch gibt einen umfassenden berblick ber das zur Neurotrophinfamilie gehrende Protein nerve growth factor (NGF). NGF spielt eine essentielle Rolle bei der Entwicklung sympathischer und sensorischer Neurone des peripheren Nervensystems (PNS) sowie fr die Entwicklung insbesondere cholinerger Neurone des basalen Vorderhirns. nderungen des NGF-Gehaltes zeigen weniger eine bereinstimmung mit “klinischen” Diagnosen, sondern stellen eher einen Marker verschiedener Krankheitsprozesse dar, denen eine Schdigung des Nervensystems gemeinsam ist. Ein Denken in “dynamischen Fliegleichgewichten” erscheint somit fr das knftige neurobiologische Verstndnis des Neurotrophins NGF wichtiger als das bisherige Denken in nosologischen Entitten. So ist durchaus vorstellbar, da knftig auch bei psychiatrischen Erkrankungen” gestrte Fliegleichgewichte” durch eine therapeutische Beeinfluung der Neurotrophin-Verfgbarkeit gezielter angegangen werden knnen. 1 Einleitung: nerve growth factor (NGF) – Beispiel eines fr neuropsychiatrische Erkrankungen bedeutsamen Neuro- und Immunomodulators?.- 2 NGF: Klassischer Vertreter der Genfamilie der Neurotrophine.- 2.1 Anfnge.- 2.2 Genfamilie der Neurotrophine.- 2.3 Physiologische Chemie von NGF und seinen Rezeptoren.- 2.4 Biologische Wirkung von NGF insbesondere whrend der neuronalen Entwicklung.- 3 Die Entwicklung von spezifischen und sensitiven Nachweisverfahren von endogenem NGF.- 3.1 Bioassays und Radioimmunoassays.- 3.2 Enzymimmunoassays (ELISA).- 3.2.1 Statistische Analyse der mit dem optimierten NGF-ELISA erhobenen Daten.- 3.2.2 Kreuzreaktivitt von Human-NGF versus Maus-NGF.- 4 Physiologische und pathophysiologische Rolle von NGF und NGF-Rezeptoren im peripheren Nervensystem (PNS).- 4.1 Physiologische Rolle von NGF im adulten PNS.- 4.2 Pathophysiologische Rolle von NGF bei Erkrankungen des PNS.- 4.2.1 NGF bei der Regeneration peripherer Nerven.- 4.2.2 NGF bei der diabetischen Neuropathie.- 5 NGF und NGF-Rezeptoren im zentralen Nervensystem – Klassische Rolle des “target-derived neurotrophic factor” NGF fr cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns.- 5.1 Organisation und Rolle des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn.- 5.1.1 Aufbau und prsynaptische Regulation des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn.- 5.1.2 Physiologische Funktion des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn.- 5.1.3 Erhhte Vulnerabilitt des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn whrend des Alterns – “cholinerge Hypothese” kognitiver Strungen.- 5.2 Rolle von NGF und NGF-Rezeptoren (NGFR) im postnatalen und adulten zentralen Nervensystem (ZNS).- 5.2.1 Expression von NGF und NGFR im ZNS.- 5.2.1.1 NGF-und NGFR-Expression im cholinergen System des basalen Vorderhirns und Striatum.- 5.2.1.2 NGF-und NGFR-Expression im Thalamus, Hirnstamm und Cerebellum.- 5.2.2 Biologische Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns.- 5.2.2.1 Rolle von NGF whrend der postnatalen Entwicklung des ZNS.- 5.2.2.2 Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns der adulten Ratte.- 6 Altersabhngige und lsionsbedingte nderungen der Expression von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS der Ratte.- 6.1 Altersabhngige Regulation von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS – mgliche Bedeutung fr cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns.- 6.1.1 Erhhter cerebraler NGF-Gehalt – Ausdruck einer verminderten Verfgbarkeit von NGF im alternden ZNS durch Strung des NGF-Transportes?.- 6.1.2 Erhhter NGF-Gehalt im alternden ZNS – Ausdruck kompensatorischer Mechanismen?.- 6.1.3 Korrelation von ChAT-Aktivitt und NGF-Gehalt im alternden ZNS?.- 6.1.4 Korrelation der Verhaltensparameter mit den NGF- und ChAT-Daten im alternden ZNS?.- 6.1.5 Zusammenfassung aus den Untersuchungen zum NGF-Gehalt im seneszenten ZNS der Ratte.- 6.2 nderungen der Expression von NGF und seinen Rezeptoren nach verschiedenen zentralnervsen Lsionen – Ausdruck eines intrinsischen Kompensationsversuches?.- 6.2.1 NGF-Vernderungen im cholinergen System des basalen Vorderhirns nach Strung des cerebralen Glukose- und Energiestoffwechsels.- 6.2.2 Stereotaktische Lsion des Nucleus basalis magnocellularis mit Quisqualat bei jungen und alten Ratten: Altersabhngig unterschiedliche NGF-Regulation nach akuter Schdigung?.- 6.2.3 Kompensatorisch gesteigerte NGF-Expression nach akuter, aber inkompletter Lsion des cholinergen septo-hippocampalen Systems.- 6.2.4 Alkoholintoxikation als chronisches Lsionsmodell zentraler cholinerger Neuronen: Erhhte endogene NGF-Konzentrationen als vergeblicher Kompensationsmechanismus eines neurodegenerativen Prozesses.- 7 Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT) und das NGF-sensitive cholinerge System des basalen Vorderhirns.- 7.1 Gegenwrtiger Kenntnisstand zur Rolle von NGF bei der DAT.- 7.2 Erhhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Ausdruck einer versuchten Kompensation mit mglicherweise gegenteiligem Effekt durch Potenzierung der Amyloidtoxizitt.- 7.2.1 Erhhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Ausdruck einer versuchten Kompensation?.- 7.2.2 Erhhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT: Potenzierung der Amyloidtoxizitt?.- 8 Entwicklung einer vereinheitlichenden Hypothese zum zeitlichen Verlauf der NGF-Regulation im Rahmen der Degeneration zentraler und peripherer Neurone.- 9 Regulationsmechanismen der NGF-Synthese im Rahmen der neuronalen Plastizitt und der Psychoneuroimmunologie.- 9.1 Mechanismen der NGF-Synthese in peripheren und zentralnervsen Zellen.- 9.2 Auswirkungen von Glukokortikoiden und Stre auf den Hippocampus und dessen NGF-Expression.- 10 NGF und die hypothalamisch-hypophysr-adrenokortikale Achse.- 10.1 Hypothalamus.- 10.2 Lokalisierung von NGF und NGFR im Hypothalamus und in der Hypophyse.- 11 Exkurs: Vernderungen der Cortisolregulation im Alter, bei Alzheimer-Demenz und bei affektiven Erkrankungen.- 12 NGF im Blut? – Vom Neurotrophin zum Zytokin.- 12.1 Enzymimmunoassays (ELISA) fr NGF im Serum.- 12.1.1 Optimierung hinsichtlich Sensitivitt.- 12.1.2 Rehabilitt des optimierten NGF-ELISA.- 12.2 Humoraler NGF im Rahmen von Stremodellen bei Musen.- 12.3 Humorale Rolle von NGF beim Menschen.- 12.3.1 Humoraler NGF bei psychiatrischen Patienten und Stre.- 12.3.2 Humoraler NGF bei allergischen und Autoimmunerkrankungen.- 12.4 NGF, Zellen des Immunsystems und Zytokine.- 12.4.1 Mastzellen.- 12.4.2 Induktion der NGF-Synthese durch Zytokine in nicht-neuronalen Zellen.- 12.5 Pharmakokinetik von humoralem NGF.- 12.6 Neurotrophine und die Blut-Hirn-Schranke.- 12.7 Potentielle Quellen und Zielzellen von humoralem NGF.- 12.8 Andere Neurotrophine im Serum?.- 13 Untersuchungen zur Varianz von humanen NGF-Serumkonzentrationen – neuropsychiatrische Implikationen.- 13.1 Probanden.- 13.1.1 Probanden der Berliner Altersstudie.- 13.1.2 Patienten aus der Gedchtnissprechstunde der gerontopsychiatrischen Abteilung der Freien Universitt Berlin.- 13.1.3 Patienten mit Major Depression und gesunde Kontrollpersonen des Max-Planck-Institutes fr Psychiatrie in Mnchen.- 13.1.4 Probanden und Aufbau des Versuchs zu akutem psychischen Stre.- 13.2 Einflu von Geschlecht, Alter und zirkadianer Rhythmik.- 13.3 Hheres Alter und Demenz; Korrelation mit kognitiven und immunologischen Parametern.- 13.3.1 Korrelation mit kognitiven Parametern?.- 13.3.2 Korrelation mit immunologischen Parametern?.- 13.4 Major Depression.- 13.5 Akuter psychischer Stre whrend eines Vortrages.- 13.6 Zusammenfassung unserer Untersuchungen zur humoralen Rolle von NGF.- 14 Auto-, para- und endokrine Pluripotenz von NGF – Synoptischer Ausblick und weiterfhrende Hypothesen zur Rolle von NGF bei neuropsychiatrischen Erkrankungen.- 15 Therapeutische Implikationen fr das Neurotrophin NGF.- 15.1 Potentieller Nutzen einer NGF-Behandlung.- 15.2 Potentielle Risiken einer NGF-Behandlung.- 15.3 Synopsis zum therapeutischen Einsatz von NGF und hypothetischer Ausblick.- 16 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse.- 17 Literatur.- 18 Danksagung.
